Amerika im Jahre 1858: Der Kopfgeldjäger und frühere Zahnarzt Dr. King Schultz (Christoph Waltz) befreit den schwarzen Sklaven Django (Jamie Foxx) aus der Gefangenschaft, denn dieser weiß, wie die Brittle-Brüder aussehen, auf die ein saftiges Kopfgeld ausgesetzt ist. Schultz bietet Django seine Freiheit, Geld und ein Pferd, sofern er ihm bei dieser Aufgabe hilft. Django willigt ein, will er doch seine ebenfalls als Sklavin verkaufte Ehefrau Brunhilde (Kerry Washington) wiederfinden. Während ihrer gemeinsamen Kopfgeldjägertätigkeit freunden sich der deutsche Ex-Arzt und der schwarze Ex-Sklave an, weshalb Schultz Django anbietet, ihn bei der Suche nach der verschollenen Gattin zu unterstützen..