Paolo Fresu begann seine Karriere in einer lokalen Band seiner Heimatstadt, wo der Jazzbassist Bruno Tommaso auf ihn aufmerksam wurde und ihn 1982 in seine Band holte. Er studierte bis 1984 am Konservatorium von Sassari und besuchte danach die Universität für Musik und Bildende Künste in Bologna als Schüler des Trompeters Enrico Rava. Bereits 1985 veröffentlichte Fresu sein erstes Album Ostinato. Im folgenden Jahr 1986 begleitete er Bruno Tommaso auf einer USA-Tournee. Die folgende Zusammenarbeit mit Furio Di Castri (Bass) und Aldo Romano (Schlagzeug) war äußerst erfolgreich.

Paolo Fresu trat mit seinem Angel Quartet mit Nguyên Lê, Antonello Salis, Furio Di Castri und Roberto Gatto auf, sowie mit dem Paolo Fresu Quintet and Sextet, mit Tino Tracanna (sax), Roberto Cipelli (p), Attilio Zanchi (b), Ettore Fioravanti (dr); im Duo mit Furio di Castri, im Trio mit Di Castri und James Taylor (The Open Trio), der Band Palatino (mit Glenn Ferris, Michel Benita und Aldo Romano), der Formation P.A.F. (mit Furio di Castri und Antonello Salis) sowie mit Jon Balke und Pierre Favre (Fresu-Di Castri-Balke-Favre) und der Band Paolo Fresu Euro4th.

Sein Stil wird oft mit dem des Miles Davis der 1950er Jahre verglichen. In seinen späteren Werken, wie Ensalada Mistica 1994 mit Gianluigi Trovesi aufgenommen oder dem im Jahr 2000 bei RCA Victor eingespielten Album Melos emanzipierte er sich von seinem Frühstil.

Seit 1989 ist er Direktor des Nuoro Jazz Seminars im sardischen Nuoro.2007 nahm er mit Richard Galliano und Jan Lundgren für das ACT-Label das Album Mare Nostrum auf, das 2011 für 10.000 verkaufte Einheiten in Deutschland mit Gold ausgezeichnet wurde und spielte auf dem JazzBaltica Festival.

Im Laufe seiner Karriere wirkte Fresu bei Schallplatteneinspielungen von Gianluigi Trovesi (Roccellanea, 1983), Paolo Damiani (Poor Memory, 1987), Paolo Carrus (Sardegna Oltre Il Mare, 1992; Odras, 1997), Furio Di Castri (Urio, 1993; Fellini, 1999), Michel Portal (Cinémas, 1995), Giorgio Gaslini (Jelly’s Back in Town, 1996), Guido Manusardi (The Village Fair, 1996) sowie Pier Paolo Pozzi (2000) mit. Mit Enrico Rava spielte er Würdigungen an die Trompeter-Idole Miles Davis und Chet Baker ein (Shades of Chet, 2001; Play Miles Davis, 2002). Mit Carla Bley nahm er The Lost Chords Find Paolo Fresu, 2007 auf.